Hình 1: cơ chế di truyền lặn trên NST thường trong bệnh Beta Thalassemia.

 

  1. Đại cương về di truyền học ở người

Di truyền học là môn học nghiên cứu những quy luật chuyển tiếp, những đặc điểm (tính trạng) giữa những cá thể có chung nguồn gốc huyết thống từ thế hệ này sang thế hệ khác, thế hệ sau sẽ mang những đặc điểm về hình dáng bên ngoài, cấu trúc, chức năng những cơ quan trong cơ thể giống thế hệ trước.

Khả năng đột biến (biến dị), di truyền cũng là những quy luật tự nhiên của cơ thể sống, do vậy con cháu cũng có những dấu hiệu khác so với bố mẹ, ông bà, do tính di truyền ở trạng thái ẩn hoặc do những yếu tố môi trường tác động lên các cá thể đó.

Cơ sở của tính di truyền là các vật liệu di truyền: acid deoxyribonucleic (AND) trong các gen nằm trên các nhiễm sắc thể (NST- Chromosome) của nhân tế bào, các protein cơ thể được tổng hợp ở ribosom ngoài bào tương, ADN chủ yếu nằm trong nhân tế bào, như vậy việc truyền đạt thông tin di truyền diễn ra như thế nào? Caperson đưa ra công thức: ADN- ARN- Protein, chứng minh rằng ADN không trực tiếp quy định các tính trạng mà làm nhiệm vụ chỉ huy, định hướng qua ARN. Mật mã di truyền được sao chép một cách chính xác những chi tiết tinh vi nhất của cấu trúc thông qua ARN thông tin (mARN), có sự tham gia của enzym, do vậy những sai sót của quá trình sao chép thông tin di truyền (đột biến) nếu xảy ra một lần thì những sai khác đó sẽ được di truyền cho các thế hệ sau.

Bệnh lý di truyền phát sinh phụ thuộc và sự liên quan giữa 2 yếu tố: Sự biến dị những yếu tố nội di truyền (ADN, gen, chromose) và tác động của môi trường. Trong sự phát sinh của bệnh di truyền, môi trường ngoài có một vai trò quan trọng, ảnh hưởng của môi trường có thể tạo điều kiện cho bệnh phát sinh, và ngược lại có thể ngăn cản sự xuất hiện các dấu hiệu bệnh lý của bệnh di truyền.

Cần phân biệt bệnh lý di truyền và bệnh bẩm sinh, bệnh bẩm sinh bị mặc bệnh lây truyền ngay từ trong bào thai (ví dụ: bệnh giang mai…), hoặc từ lúc mới sinh (lao). Những bệnh tật này nếu người mẹ mang thai bị bệnh có biện pháp dự phòng cẩn thận thì đứa trẻ sinh ra vẫn bình thường không bị bệnh. Bệnh di truyền nhất thiết phải có đột biến (biến dị) bệnh lý gây biến đổi cấu trúc phân tử  bên trong cơ thể, gọi là “bệnh lý phân tử”, có thể bẩm sinh. Phát sinh ngay trong gia đoạn bào thai hoặc trẻ sơ sinh (bệnh Alpha Thalassemia, sứt môi, thừa ngón, câm điếc bẩm sinh…), hoặc ngay cả khi đã đến tuổi trưởng thành (tiểu đường, …)

  1. Nguyên nhân và cơ chế sinh bệnh các bệnh lý di truyền

Nguyên nhân

Nguyên nhân chủ yếu và trực tiếp của bệnh lý di truyền là các đột biến bệnh lý, phụ thuộc vào yếu tố sau:

  • Các yếu tố vật lý: tia xạ, tia cực tím, siêu âm
  • Các yếu tố hóa học: formalin, hydroxit, …, thuốc diệt cỏ, thức ăn bị nấm mốc…
  • Các yếu tố sinh học: phụ nữ mang thai nhiễm virus như rubella, sởi, herpes có nguy cơ sinh con mắc các dị tật bẩm sinh
  • Một số yếu tố khác như: rối loạn dinh dưỡng thiếu một số acid amin cần thiết, thiếu vi chất, rối loạn cân bằng nội tiết…

Cơ chế bệnh sinh các bệnh lý di truyền

Bệnh lý di truyền do thay đổi chức năng bình thường của gen. Gen là một đoạn nhỏ ADN nằm trên NST của nhân tế bào. Mỗi gen quy định một tính trạng của cơ thể và được di truyền từ thế hệ này sang thế hệ khác theo các quy luật di truyền nhất định. Mọi biến dị của gen gây những biến đổi cấu trúc protein, hoạt tính enzym được tổng hợp dưới sự kiểm soát của gen đó.

  1. Các quy luật di truyền thường gặp

3.1. Di tryền 2 alen

3.1. 1. Di truyền alen trội trên NST thường: biểu hiện bệnh lý rõ rệt ra bên ngoài, ví dụ: hội chứng Marfan, bệnh Huntington, bệnh u xơ thần kinh, bệnh tăng Cholesterol máu có tính chất gia đình, bệnh teo dây thần kinh thính giác bẩm sinh, cận thị, tật thừa ngón, tật dính ngón, tật ngắn ngón…

– Di truyền alen trội không hoàn toàn (di truyền trung gian) nghĩa là sự biểu hiện của alen trội ra kiểu hình theo kiểu trội không hoàn toàn, biểu hiện tính chất trung gian giữa kiểu hình của alen này và alen kia, người mang kiểu gen đồng hợp trội có tính trạng hoặc bệnh được biểu hiện rõ rệt hơn người mang kiểu gen dị hợp.Ví dụ: bệnh tạo xương bất toàn

– Di truyền đồng trội (di truyền trội tương đương) ví dụ hệ nhóm máu ABO, Kell, MNSs…

3.1.2.  Di truyền alen lặn trên NST thường: hơn 1730 bệnh di truyền gen lặn đã được phát hiện. Người mang kiểu gen dị hợp tử là người lành mang gen bệnh, thường không có biểu hiện bệnh lý. Người bệnh là người mang kiểu gen đồng hợp Ví dụ: beta Thalassemia, teo cơ tủy, các bệnh rối loạn chuyển hóa….

Hình 1: cơ chế di truyền lặn trên NST thường trong bệnh Beta Thalassemia.
Hình 1: cơ chế di truyền lặn trên NST thường trong bệnh Beta Thalassemia.

3.1.3. Di truyền liên kết NST giới tính

– Di truyền liên kết NST giới tính X gồm di truyền gen trội và gen lặn trên NST giới tính X. Quy luật di truyền này không có sự di truyền từ nam sang nam vì con trai luôn nhận NST Y từ bố. Bố và mẹ có vai trò khác nhau trong sự di truyền gen bệnh và bệnh cho con thuộc giới nam và nữ: gen bệnh trên NST X từ bố luôn chỉ truyền cho con gái, con trai bị di truyền gen bệnh từ NST X từ nguồn mẹ.

Ví dụ: Bệnh di truyền gen trội liên kết NST giới tính X: bệnh còi xương kháng vitamin D, bệnh đái tháo đường nguồn gốc thận…

Bệnh di truyền gen lặn liên kết NST giới tính X: bệnh Hemophilia A, bệnh loạn dưỡng cơ Duchenne (Duchenne muscular dystrophy: DMD), bệnh mù màu lục , mù màu đỏ, bệnh thiếu hụt enzym G6PD (glucose-6-photphatse dehydrogenanse)…

–  Di truyền liên kết NST giới Y: hiếm gặp do trên NST Y chủ yếu chứa các gen xác định giới tính nam về sự biệt hóa trưởng thành và hoạt động chức năng của tinh hoàn, ít các gen quy định các tính trạng khác.

Ví dụ: bệnh dày sừng lòng bàn tay, tật nhiều lông mọc ở vàng tai, bệnh da vảy cá nặng….

3.1.4. Di truyền ty thể

Di truyền theo dòng mẹ: mẹ di truyền tính trạng hoặc bệnh cho con trai và con gái. Bố bị bệnh không di truyền cho thế hệ sau vì khi thụ tinh ty thể tinh trùng không vào noãn bào, trong hợp tử chỉ có các ty thể của noãn bào. Con nhận được ADN ty thể của mẹ ngẫu nhiên theo sự phân chia của tế bào chất.

Ví dụ: bệnh đái tháo đường type 1, bệnh Alzheimer do ty thể…

3.2. Di truyền nhiều alen

Di truyền nhiều alen là dạng di truyền đơn gen trong đó sự quy định một tính trạng nào đó trong quần thể là do nhiều alen của một gen chi phối, tạo thành nhiều trạng thái tính trạng khác nhau ở kiểu hình tương ứng với các alen đó. Tuy nhiên trong mỗi cơ thể lưỡng bội thì chỉ có thể có hai trong nhiều alen đó.

Ví dụ: di truyền nhóm máu ABO, Rh, MNSs.

  1. Cơ chế bệnh sinh các bệnh lý di truyền do bất thường nhiễm sắc thể

Bộ nhiễm sắc thể của người bao gồm 46 NST, chia làm 23 cặp, trong đó 22 cặp là NST thường, và cặp nhiễm sắc thể giới tính XX ở người nữ, XY ở người nam. Những hội chứng di truyền thường gặp do bất thường NST bao gồm những bất thường về số lượng và cấu trúc các NST.

Những hội chứng di truyền thường gặp do bất thường số lượng NST

  • Hội chứng Down (Trisomie 21): là hội chứng di truyền phổ biến nhất do lệch bội bộ NST gây nên. Tỷ lệ mắc 1/700- 1/800 trẻ sơ sinh trong đó 92% là Down thuần: 47,XX,+21 hoặc 47,XY,+21; 2-3% là thể khảm, trong cơ thể có 2 dòng tế bào một dòng tế bào bình thường chứa 46 NST, một dòng tế bào chứa 47 NST có thừa 1NST số 21; 4-5% là thể chuyển đoạn, mỗi tế bào chứa bộ NST gồm 46 NST, trong đó có 2 NST 21 và NST 21 thứ 3 chuyển đoạn với 1 trong các NST tâm đầu khác trong bộ NST thông thường là các NST nhóm D:13,14,15 hoặc NST nhóm G: 21, 22 đây là nhóm hội chứng Down có thể có tính chất di truyền từ bố mẹ sang cho con cái. Biểu hiện lâm sàng của hội chứng Down: bộ mặt đặc trưng, chậm phát triển trí tuệ, thường có các dị tật bẩm sinh kèm theo như: tim bẩm sinh (thông liên thất, thông liên nhĩ, còn ống động mạch…), dị tật đường tiêu hóa (không hậu môn, phình đại tràng bẩm sinh…)
  • Hội chứng Patau (Trisomie 13): tỷ lệ mắc 1/5000-1/10000 trẻ sơ sinh. Biểu hiện lâm sàng nặng nề, bộ mặt bất thường, đa dị tật, tiên lượng rất nặng thường tử vong trong năm đầu.
  • Hội chứng Edwards (Trisomie 18): tỷ lệ 1/4000- 1/8000. Trẻ sinh ra thường nhẹ cân, sinh non, bộ mặt bất thường, đa dị tật bẩm sinh, bàn tay đặc biệt: ngón cái quặp vào lòng bàn tay, bàn tay nắm lại, ngón trỏ trùm lên ngón nhẫn (những dấu hiệu này có thể thấy được trên siêu âm trước sinh), bàn chân vẹo. Tiên lượng rất xấu, thường chết ngay sau đẻ hoặc trung bình 10 tuần sau đẻ.

Những hội chứng di truyền do bất thường cấu trúc NST

  • Mất đoạn NST (deletion): ví dụ hội chứng mèo kêu (Cri-du-chat) do mất đoạn cánh ngắn NST số 5, hội chứng Wolf- Hirschhorn do mất đoạn cánh ngắn NST số 4, …
  • Các biến đổi cấu trúc khác của NST như chuyển đoạn (translocation), đảo đoạn (inversion), nhân đoạn (duplication), xen đoạn (insersion), NST vòng (ring),… thường ít gặp, biểu hiện lâm sàng đa dạng, thường với bộ mặt bất thường, chậm phát triển trí tuệ, có hoặc không có các dị tật bẩm sinh kèm theo. Tiên lượng sống phụ thuộc vào các bất thường cơ quan trong cơ thể quy định. Những bất thường này hầu hết xuất hiện đơn lẻ, không có tính chất di truyền từ bố mẹ sang, tuy nhiên cần xét nghiệm công thức NST bố mẹ để xác định nguồn gốc bất thường NST để tư vấn di truyền và chỉ định chẩn đoán trước sinh những lần sinh sau.

Những hội chứng di truyền do bất thường NST giới tính

  • Hội chứng Turner: là hội chứng bất thường NST X xảy ra người nữ, tỷ lệ mắc 1/2500 trẻ nữ đẻ ra sống. Biểu hiện lâm sàng qua các giai đoạn phát triển của cuộc sống. Giai đoạn sơ sinh khó nhận biết, giai đoạn lớn hơn biểu hiện trẻ gái có tầm vóc thấp, tóc mọc thấp, cổ ngắn và rộng, có nếp da thừa nối liền từ xương chũm xuống đến mỏm cùng vai, chậm dậy thì, tuyến vú không phát triển, không có lông ở cơ quan sinh dục, tuyến sinh dục không phát triển, tử cung nhỏ. Thường vô kinh nguyên phát hoặc thứ phát, nguy cơ vô sinh cao.
  • Hội chứng Klinerfelter: là hội chứng bất thường NST Y xảy ra ở người nam, tỷ lệ mắc 1/500-1/1000 trẻ nam đẻ ra sống. Giai đoạn sơ sinh rất khó nhận biết, giai đoạn dậy thì biểu hiện: người cao, chân tay dài, 30-50% có vú to, các đặc tính sinh dục nam kém phát triển, không có râu, ít lông mu, dương vật bé, tình dục giảm, nguy cơ vô sinh cao.
  • Các hội chứng rối loạn phát triển giới khác (Disorders of Sex Development- DSD)

Trước đây chưa có thuật ngữ rối loạn phát triển giới (DSD), những bệnh nhân trong nhóm này được gọi theo thuật ngữ cũ là lưỡng giới giả nam, lưỡng giới giả nữ, lưỡng giới thật. Theo phân loại của Chicago 2006, những trường hợp rối loạn phát triển giới chia thành 3 nhóm:

46,XY DSD: biểu hiện ngoại hình nữ, cơ quan sinh dục ngoài của nữ hoặc không rõ ràng, âm đạo ngắn hoặc không có âm đạo, tinh hoàn trong ổ bụng, ống bẹn hay trong môi lớn, vô kinh nguyên phát hoặc thứ phát, phát triển tâm lỹ hoàn toàn nữ. Thường gặp trong hội chứng không nhạy cảm Androgen hoàn toàn hoặc không hoàn toàn.

46,XX DSD:  là những người có buồng trứng nhưng cơ quan sinh dục ngoài hình dáng nam nhiều hay ít, ngoại hình nam. Thường gặp trong bệnh tăng sản thượng thận bẩm sinh hoặc do trong thời kỳ thai nghén người mẹ dùng thuốc ngừa thai loại progestatif dẫn đến hậu quả tăng adrogen thứ phát gây nam hóa thai nữ.

XXY, X0, XX/XY DSD:  là những trường hợp trong cùng một cơ thể có cả buồng trứng và tinh hoàn, cơ quan sinh dục ngoài không rõ ràng ở các mức độ khác nhau, ngoại hình nam hoặc nữ, khi dậy thì có thể có vú to, kinh nguyệt…Tâm lý giới tính đa dạng từ nam bình thường đến nữ bình thường. Tất cả các trường hợp rối loạn phát triển giới thực sự đều vô sinh.

BS. An Thùy Lan

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here